Aneuploidias: O Cariótipo Alterado.

Fenômenos em que ocorre uma variação numérica de um ou mais cromossomos no cariótipo do indivíduos são chamados de aneuploidias.
Na perda de um cromossomo a aneuploidia é do tipo monossômica (representação: 2n-1), como ocorre na síndrome de Turner.
No acréscimo de um cromossomo tem-se a trissomia (representação: 2n+1), como ocorre nas síndromes de Klinefelter e de Down.
Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não de todos. O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas. Podendo ocorrer tanto na meiose I quanto na meiose II. Quando acontece na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo. Quando acontece na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental ( e nehuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.

Figura 1: Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.

Figura 2: Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contêm duas cópias de um cromossomo parental (e nenhuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.                                                                 

     Tipos de Aneuploidias

    · Nulissômico: (2n-2) perda de um par inteiro de cromossomos. No homem é letal.

    · Monossômico: (2n-1) um cromossomo a menos no cariótipo. Exemplo: Síndrome de Turner, onde o sexo feminino apresenta ovários atrofiados, deficiência hormonal, esterilidade, ausência de menstruação, mamas pequenas, vulva infantil, pescoço alado, deficiência cardíaca, cromatina sexual negativa, raramente deficiência mental.

Figura 3: Síndrome de Turner, um cromossomo a menos no cariótipo

Figura 4: A foto acima mostra duas mulheres portadoras da síndrome de Turner (45,X).A da com 14 anos de idade e a da direita com 19, ambas com estrutura baixa , pescoço curto e alado, peitos largos em forma de escudo com mamilos afastado e pequenos, portanto, com ausência da maioria das características sexuais secundárias

 Trissômico: (2n+1) um cromossomo a mais no cariótipo. Exemplo: Síndrome de Klinefelter e a Síndrome de Down.

Síndrome de Klinefelter, o sexo masculino apresenta testículos pequenos, esterilidade, genitais infantis, mamas desenvolvidas, estatura elevada, cromatina sexual positiva, deficiência mental.

Figura 5: A síndrome de klinefelter é caracterizada pela adição de um (ou mais) cromossomo X ao complemento cromossômico masculino (XY) normal, formando, geralmente, um indivíduo com cariótipo 47, XXY.

     - Síndrome de Down, trissomia do cromossomo 21, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Mas raramente pode acontecer por translocação entre o cromossomo 21 e o 14. Ocorre em ambos os sexos, causando deficiência mental, pescoço curto e grosso, uma única linha transversal na palma da mão, genitália pouco desenvolvida, grande flexibilidade nas articulações.

Figura 6: A Síndrome de Down é caracterizada pela presença de três cópias do cromossomo 21 ao invés de duas. Por esta razão é a Síndrome de Down é também, conhecida comoTrissomia do 21.Toda célula de um indivíduo com Síndrome de Down contém 47 cromossomos ao invés de 46.

Figura 7: Olhos têm uma inclinação lateral para cima e a prega epicântica (uma prega na qual a pálpebra superior é deslocada para o canto interno), semelhante aos orientais. Pálpebras estreitas e levemente oblíquas.

    - Síndrome de Patau, trissomia do cromossomo 13, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ocorre em ambos os sexos, causando cabeça pequena (microcefalia), olhos pequenos ou ausentes, orelhas deformadas e com baixa implantação, pescoço curto, fendas labial e palato fendido.

Figura 8: Trissomia do cromossomo 13.

Figura 9: Fenda labial e palato fendido

    - Síndrome de Edwards, Trissomia do cromossomo 18, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ocorre em ambos os sexos, causando deformidade facial, anomalias nas mãos e pés, malformações cardíacas, renais e genitais, e grave distúrbio psicomotor.

Figura 10: Trissomia do cromossomo 18

    - Síndrome XXY, trissomia do cromossomo Y, cariótipo 44A + XYY = 47. São homens de aspecto normal, altos, que apresentam transtornos de personalidade.

Figura 11: É um dos cariótipos mais frequentemente observados. Despertou grande interesse após observar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral.

    - Síndrome XXX, trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXX. São mulheres com fenótipo praticamente normal. Algumas apresentam retardo mental.

Figura 12: Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e outras em instituições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico.

    - Tetrassômico: Indivíduo que apresenta um par de cromossomos a mais em relação ao diplóide.

Síndrome de Klinefelter

São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo geralmente 47 XXY. Eles constituem um dentre 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se, portanto; de uma das condições intersexuais mais comuns. Outros cariótipos menos comuns são 48 XXYY; 48 XXXY; 49 XXXYY e 49 XXXXY que, respectivamente, exibem 1, 2. e 3 corpúsculos de Barr.

Embora possam ter ereção e ejaculação. são estéreis, pois seus testículos são pequenos e não produzem espermatozoides devido à atro fia dos canais seminíferos. Outras características muitas vezes presentes são: estatura elevada corpo eunucóide, pênis pequeno, pouca pilosidade no púbis e ginecomastia (crescimento das mamas).

Além dessas alterações do sexo fenotípico os pacientes com Síndrome de Klinefelter apresentam uma evidente diminuição do nível Intelectual, sendo esta tanto mais profunda quanto maior for o grau da polissomia.

Ao contrario do que ocorre na Síndrome de Turner, os pacientes Klinefelter apresentam problemas no desenvolvimento da personalidade, que é imatura e dependente, provavelmente em decorrência de sua inteligência verbal diminuída.

Até 1960 a prova definitiva para o diagnóstico era fornecida pelo exame histológico dos testículos que, mesmo após a puberdade, revela ausência de células germinativas nos canais seminíferos; raros são os casos de Klinefelter férteis que, evidentemente, apresentam alguns espermatozóides normais. Atualmente a Identificação dos Klinefelter é assegurada pelo cariótipo e pela pesquisa da cromatina sexual.

Sindrome do triplo X ou Super fêmea

Mulheres com cariótipo 47 XXX ocorrem numa freqüência relativamente alta: 1 caso em 700 nascimentos aproximadamente. Elas apresentam fenótipo normal, são férteis, mas muitas possuem um leve retardamento mental. Apresentam corpúsculo de Barr. 

Os casos de mulheres 48 XXXX e 49 XXXXX são raros e se caracterizam por graus crescentes de retardamento mental.

 Sindrome do duplo Y ou Super macho

Indivíduos com cariótipo 47,XYY ocorrem com a freqüência de 1 caso por 1.000 nascimentos masculinos. 

Embora sejam, na maioria, homens normais, os primeiros estudos sugeriam que entre eles ocorria uma freqüência extremamente alta de pacientes retardados mentalmente e com antecedentes criminais; tais estudos revelaram que cerca de 2% dos pacientes Internados em instituições penais e hospícios tinha este cariótipo, o que mostrava serem os indivíduos XYY internados 20 vezes mais numerosos (em lugar de 1 por mil, 2% corresponde a 20 por mil) do que na população livre. 

No entanto, os mesmos dados revelaram que 96% dos indivíduos XYY são normais. Deste modo, tornam-se necessárias pesquisas mais amplas antes de se relacionar essa constituição cromossômica particular com determinados traços anormais de comportamento; é especialmente importante evitar uma interpretação Ingênua relacionada com um “cromossomo do crime”. 

Uma característica física bem evidente dos XYY é a estatura elevada, pois eles geralmente têm mais de 180 cm, ou seja. são 15cm mais altos do que a média dos indivíduos masculinos cromossomicamente normais. 

Podemos sugerir que genes localizados no cromossomo Y elevam a estatura e predispõem seus portadores para comportamentos inesperados; de fato, o perfil psicológico do indivíduo XYY inclui imaturidade no desenvolvimento emocional e menor inteligência verbal, fatos que podem dificultar seu relacionamento interpessoal. Um fato digno de nota é que os pacientes institucionalizados, tanto XY como XYY, exibem uma taxa de testosterona aumentada, o que pode ser um fator contribuinte para a inclinação anti-social e aumento de agressividade. 

Síndrome de Down

Também chamada de trissomia do cromossomo 21, é uma anomalia genética no cromossomo 21. Durante a meiose, na formação dos gametas, pode não ocorrer a correta disjunção dos cromossomos, formando três cópias do cromossomo 21. Esta á a principal causa da Síndrome de Down, ocorrendo em 85% dos casos estudados. O risco de isso acontecer aumenta com a idade materna.

Outra causa desta síndrome é a translocação Robertsoniana, onde o topo do braço longo do cromossomo 21 se liga com outro cromossomo, normalmente o 13, 14, 15 ou 22 e pode ser hereditária. A Síndrome de Down também pode ser causada pelo mosaicismo, por uma não disjunção das células na formação do zigoto.Um portador da Síndrome de Down normalmente apresenta as seguintes características, alem do retardo mental, segundo Hall (1964, 1966):

• Face achatada
• Fenda palpebral oblíqua
• Orelhas displásicas
• Pele abundante no pescoço
• Prega palmar transversa única
• Hiper-elasticidade articular
• Pelve displásica
• Displasia da falange média do quinto dedo.

Estas características variam entre os portadores. Podem apresentar várias ao mesmo tempo ou muito poucas. A intensidade também varia. Normalmente os indivíduos são de baixa estatura e quase 40% dos casos possuem problemas cardíacos como defeitos no septo interventricular e no coxim endocárdico. As cardiopatias são as principais causas de morte em crianças com Síndrome de Down.
Apresentam também malformações no trato gastrintestinal, perdas auditivas e apresentam características da doença de Alzheimer.

Cuidados especiais

Os portadores são mais susceptíveis à infecções do trato gastrintestinal, vias respiratórias e trato urinário, relacionadas com um defeito nos linfócitos T.

Os meninos portadores possuem hipogonadismo, ou seja, o tamanho do pênis é pequeno. As meninas também possuem hipogonadismo, a vagina é pequena e podem ter amenorréia, que é a ausência da menstruação.

Muitas crianças com problemas cardíacos devem ser submetidas a cirurgias e assistidas por um longo tempo.

Algumas crianças com Síndrome de Down possuem hipotireoidismo congênito. A frequência de convulsões aumenta, apneia do sono, leucemia e problemas de pele também.

A protrusão da língua pode atrapalhar a amamentação e demora mais tempo. Cerca de 3% possui problemas oculares como cataratas e glaucomas, e precisam ser tratados cirurgicamente. Miopia e estrabismo também são frequentes. Possuem problemas ortopédicos, como luxações.

A obesidade é um problema frequente na adolescência e a dieta precisa de uma grande atenção.

Síndrome de Turner

A Síndrome de Turner é uma monossomia do X e apenas 1% dos que a possuem sobrevive. A proporção estatística é de 1 para 8000 nascimentos, sendo que apenas a metade das meninas que sobrevivem apresentam cariótipo com 45X (como no cariótipo abaixo), a outra metade tem muitas anormalidades cromossômicas no cromossomo sexual.

Com tamanha alteração não é de se espantar que a maioria nem chegue a nascer, e das que nascem apenas uma pequena parcela sobrevive. E dentre as que sobrevivem, aproximadamente 90% precisam fazer uma substituição hormonal para auxiliar no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (pêlos pubianos, por exemplo) já que o organismo não consegue fazê-lo sozinho. Por esses dados é possível confirmar o que as pesquisas já dizem: a causa mais frequente dos abortos espontâneos por síndromes é a Síndrome de Turner, dados mais específicos taxam em 18% este índice.

A síndrome de turner ocorre graças à um erro durante a gametogênese, causando a monossomia do X e quase sempre está presente no gameta paterno. Suas características fenotípicas mais comuns são: estatura menor que o padrão para a idade, pescoço robusto (ou alado), ausência da maturação sexual, tórax largo com mamilos muito separados, inchaço nas mãos e pés. Nas figuras abaixo e ao lado podemos perceber perfeitamente este padrão fenotípico.

Graças às características observadas acima, erroneamente no passado as mulheres acometidas por esta síndrome eram incluídas no grupo dos deficientes mentais, pela semelhança de alguns caracteres. Mas isto é um equívoco, pois estudos e relatos de caso já comprovaram que ou a inteligência não é afetada ou comumente as mulheres portadoras desta síndrome evoluem sua inteligência um pouco mais que a média das outras mulheres, ditas “normais” (ou não-sindromizadas).

Herança ligada ao sexo (II)

Dizemos que uma herança é restrita ao sexo quando está relacionada ao cromossomo Y, na sua porção não homóloga ao cromossomo X. É restrita porque só ocorre em homens, pois as mulheres não possuem cromossomo Y.

Os genes localizados apenas no cromossomo Y são chamados genes holândricos, do grego holos = todo; andros = masculino.

Hipertricose auricular

É a presença de longos pêlos nas orelhas. Independente de ser herança dominante ou recessiva, sempre é passada de pai para filho.

Herança influenciada pelo sexo

Ocorre quando a doença ou característica se manifesta de forma diferente em homens e mulheres.

A calvície é condicionada por um gene dominante. Nas mulheres, ele se expressa apenas em dose dupla.

	Fenótipo
Genótipo	Homem	Mulher
CC	Calvo	Calva
Cc	Calvo	Não calva
cc	Não calvo	Não Calva

Isso ocorre porque o gene C atua como dominante na presença do hormônio masculino testosterona, e pode se expressar mesmo em dose simples. Como as mulheres possuem baixíssimas quantidades desse hormônio, o gene em dose simples não é suficiente para se expressar

DHRN (Doença Hemolítica do Recém-Nascido)

O nosso sistema sanguíneo é composto por tipos de proteínas denominadas aglutinogênios (também conhecidos como antígenos) e aglutininas (também conhecidas como anticorpos), e de acordo com a presença de tais proteínas, temos determinado tipo de sangue.

Mas nem todos os aglutinogênios e aglutininas são compatíveis entre si, e quando há incompatibilidade entre tipos sanguíneos, uma série de complicações pode ser desencadeada.

Como exemplo de complicações por incompatibilidade sanguínea temos a doença hemolítica do recém nascido (DHRN), também conhecida como eritroblastose fetal, uma patologia causada pela incompatibilidade entre o fator Rh da mãe e o do fator Rh do feto.

A DHRN acontece quando uma mulher Rh-, sensibilizada imunologicamente, seja por já ter gerado um filho Rh+, seja por transfusão indevida, gera um feto Rh+. Essa sensibilização, nada mais é, que a presença de anticorpos irregulares no sangue, ou seja, anticorpos ocorrem de maneira natural, mas patológica. Esses anticorpos agem normalmente na defesa do organismo quando em contato com antígenos correspondentes.

Durante a o período gestacional, a mãe e o feto estão ligados entre si através da placenta. De forma acidental, pode ocorrer a passagem de sangue fetal para a circulação da mãe, que já sensibilizada, produzirá anticorpos que agirão na circulação do feto, destruindo suas hemácias.

O feto passa a produzir maior número eritroblastos, hemácias nucleadas e imaturas, lançados à corrente sanguínea para suprir aquelas hemolisadas (quebradas, destruídas), daí o nome etriblastose fetal.

As complicações podem ser maiores ou menores dependendo da sensibilidade materna. Os primeiros filhos gerados podem ser pouco afetados, pois a mãe produz poucos anticorpos irrregulares (caso, claro, se houver incompatibilidade), mas em gestações seguintes, os danos serão mais expressivos.

A DHRN pode causar a morte do bebê durante a gravidez ou após o parto. Em casos extremos em que não há morte da criança, poderão ocorrer lesões no sistema nervoso, acarretando numa paralisia, deficiência mental, surdez, etc. O filho provavelmente nascerá ictérico, ou seja, com a pele amarelada, devido à bilirrubina excessiva na corrente sanguínea, um pigmento oriundo da quebra de hemácias.

A mãe Rh- precisa receber uma dose de gamaglobulina anti-Rh, que terá a função de extinguir as hemácias do feto que passaram para sua circulação, não tendo assim, problemas nas futuras gestações.

Ao recém-nascido, é transfundido sangue Rh-, que, por não conter aglutininas, é compatível com o sangue da mãe. As hemácias têm sobrevida de 120 dias, depois desse tempo elas são destruídas naturalmente pelo organismo, e substituídas por hemácias produzidas pela própria criança.

Sistema MN

Sistema MN é um sistema sanguíneo que testa a capacidade de aglutinação de hemácias humanas. As letras M e N foram adotadas como representações dos antígenos do corpo.

O fundamento genético aplicado ao Sistema MN

Esse sistema foi descoberto, em 1927, por Landsteiner e seu colaborador Levine, na ocasião onde testavam a capacidade de aglutinação de hemácias humanas, por ação de anticorpos produzidos por células de defesa de coelhos, quando o sangue de diferentes pessoas era injetado na corrente sangüínea desses animais.

As letras M e N foram adotadas como representações aos antígenos produzidos a partir da síntese coordenada pelo par de genes alelos L^m e Lⁿ (“L” em homenagem aos cientistas), não havendo relação de dominância ou recessividade entre eles, mas sim uma herança codominante.

Nesse tipo de sistema, diferente do que ocorre no sistema ABO, normalmente não existem aglutininas presentes no plasma contra os antígenos M e N na membrana das hemácias. Dessa forma não há restrições quanto à transfusão sangüínea envolvendo esse sistema.

Por análise fenotípica, o sistema em questão permite a possibilidade da existência de três grupos: grupo M (produz antígeno M), grupo N (produz antígeno N) e o grupo MN (que produz tanto o antígeno M quanto o N na membrana das hemácias).

Portanto, um indivíduo com homozigose Lm Lm ou homozigose Lⁿ Lⁿ, pertencerá respectivamente ao grupo M ou N. Enquanto a situação de heterozigótica L^m Lⁿdeterminará um fenótipo do grupo MN.

A tabela abaixo expressa resumidamente esse sistema sangüíneo: